En la enfermedad de Alzheimer se produce una destrucción masiva de las neuronas de la corteza cerebral, lo que da lugar a una atrofia. Al principio resultan afectadas determinadas áreas, pero a medida que la enfermedad progresa las lesiones se extienden a toda la corteza.
Cuando Alois Alzheimer estudió el cerebro de la señora Auguste D, señaló las alteraciones características de este proceso:
(1) Pérdida de neuronas en la corteza cerebral.
(2) Existencia de ovillos neurofibrilares dentro de las neuronas.
(3) Formación de placas seniles fuera de las neuronas.
Las alteraciones neuronales con mayor detalle son las siguientes:
- a) La muerte de las neuronas reduce el volumen de la corteza y produce atrofia. El aspecto externo del cerebro se modifica, mostrando circunvoluciones más delgadas y surcos más profundos. Estos cambios aparecen gradualmente, en paralelo con el curso lento de la enfermedad.
- b) El Alzheimer, des
de el punto de vista molecular, es una proteinopatía múltiple. Se alteran al menos dos proteínas que forman parte de la estructura de las neuronas y que se van a conglomerar generando un efecto tóxico. Esas alteraciones se extienden como una mancha de aceite a otras neuronas y sus conexiones. La proteína β (beta) amiloide está en la membrana (envoltura de la célula) y sus residuos se acumulan en el exterior, destruyendo las vías de conexión entre las neuronas. La proteína τ (tau) está en el interior de la neurona y se acumula formando marañas u ovillos neurofibrilares, que impiden la subsistencia de la célula. - c) Las neuronas tienen dentro del citoplasma un citoesqueleto (andamiaje) anclado en la membrana que les permite mantener su aspecto poligonal (en la representación bidimensional, pero poliédrico, si miramos su verdadera forma tridimensional). Ese andamio consta de microfilamentos sueltos o apareados formando microtúbulos, cuyo grapaje o sellado realiza la proteína tau. A través de la estrecha luz de los microtúbulos, circulan fluidos empaquetados en pequeñas bolsitas o vesículas, con funciones diversas, pero de gran interés para el funcionamiento celular. Una de las proteínas que se altera en el Alzheimer es la proteína tau, que se hiperfosforiliza (gana moléculas de fósforo en exceso), pierde su función de grapado y se enrolla formando ovillos. Al deshacerse los microtúbulos, se interrumpe la circulación de vesículas, las neuronas pierden función y acaban muriendo.
- d) Las placas seniles están compuestas por residuos proteicos que se disponen fuera de las neuronas e interrumpen sus conexiones. El principal componente de las placas es el péptido ß-amiloide, un fragmento neurotóxico de la proteína precursora del mismo nombre. La proteína precursora ß-amiloide forma parte normal de la membrana de las neuronas y es otra proteína que resulta alterada en el Alzheimer. Las proteínas precursoras periódicamente son renovadas mediante fragmentación en trozos más pequeños con eliminación ulterior de los restos. El primer fallo en el Alzheimer está en que los enzimas encargados de cortar las proteínas precursoras inservibles, no realizan bien su trabajo y cortan por donde no deben. Incluso cortan a veces a un ritmo acelerado, quizás porque algo le pasa a esa proteína que se vuelve inservible antes de tiempo. Con los recortes se producen residuos anormales de péptido ß-amiloide (oligómeros). Estos fragmentos se pegan unos con otros, en el exterior de las neuronas y forman conglomerados fibrilares que no se pueden evacuar fuera del cerebro.
- e) La acumulación del péptido ß-amiloide desencadena una respuesta inflamatoria, que pretende reparar la situación mediante la eliminación de los residuos. Se activa una estirpe de células, que reside solo en el sistema nervioso (microglia) y que se encarga de la captación y digestión de las partículas que deben ser eliminadas (fagocitosis). Función que en otras partes del cuerpo realizan unas células semejantes, los macrófagos. Pero la inflamación fracasa en su intento de eliminar los acúmulos proteicos. La suma de estos, más los detritus o restos que deja la inflamación, más los axones destruidos, forman en conjunto las placas seniles.
La enfermedad empieza en el hipocampo, ubicado en el lóbulo temporal y se propaga a la corteza vecina y después a otras zonas del cerebro (lóbulos parietal y frontal). El hipocampo debe su nombre a su forma parecida a la de un caballito de mar. Es una estructura pequeña, pero sus neuronas juegan un papel muy importante en la memoria para hechos recientes. A medida que la enfermedad progresa se destruyen cada vez más neuronas y se propagan las alteraciones a áreas corticales cada vez más alejadas.
Aunque no hay duda de que la enfermedad de Alzheimer se debe a la muerte neuronal, todavía se discute cuál de las dos lesiones es más importante, si los ovillos neurofibrilares, cuya presencia parece estar más en relación con la demencia, o las placas seniles, que parecen más relacionadas con el envejecimiento. La mayoría de los investigadores se inclina a pensar que el acúmulo de la proteína ß-amiloide es la primera lesión que tiene lugar en este proceso, aunque después el acúmulo de tau fosforilada marca mejor el grado de demencia.
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